近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報(bào)量日益增加，且涉及多種組方、多種配比�？股�素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細(xì)菌耐藥性的有效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會(huì)加重抗生素的濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥性。國外對開發(fā)新的抗生素復(fù)方也持謹(jǐn)慎態(tài)度，近年來幾乎未見新的抗生素復(fù)方品種上市。為加強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑的注冊管理，規(guī)范其注冊的技術(shù)要求，我局制訂了《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)原則》，現(xiàn)予公布，請遵照執(zhí)行。

    由于對該類復(fù)方的認(rèn)識和評價(jià)原則的建立是一個(gè)相對較長的過程，現(xiàn)已獲得臨床批件或獲準(zhǔn)上市的該類品種，未能完全按照該技術(shù)評價(jià)原則完成研究，其臨床批件的要求也因批準(zhǔn)時(shí)間的不同而存在差異。為了保證審評尺度的統(tǒng)一和對所有注冊申請人的公正、公平，正確引導(dǎo)該類品種的研發(fā)，現(xiàn)將有關(guān)事宜通知如下：

    一、對于已受理的目前尚未批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的此類品種，由我局藥品審評中心以補(bǔ)充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人，待其完成相關(guān)臨床前研究并符合要求后再批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    二、對于此前已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的此類品種，由我局藥品審評中心以補(bǔ)充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人，要求其在臨床試驗(yàn)中根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)需一并提供所有研究資料。

    三、對于已獲準(zhǔn)上市的該類品種，我局將另行通知生產(chǎn)企業(yè)，要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，在申請?jiān)僮�冊時(shí)提供相關(guān)研究資料。

    四、對于業(yè)已完成臨床研究且已申報(bào)生產(chǎn)的該類品種，在符合基本要求的前提下，可準(zhǔn)予生產(chǎn)，并要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，在申請?jiān)僮�冊時(shí)提供相關(guān)研究資料。

    附件：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)原則

    國家食品藥品監(jiān)督管理局

    二○○六年二月六日

  

    附件

    對于含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)方，評價(jià)的重點(diǎn)是其立題依據(jù)及組方和配比的合理性。相關(guān)評價(jià)原則包括：

    （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。

    1、應(yīng)有充分的立題依據(jù)。

    1）擬組方的抗生素已廣泛地在臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥，且耐藥主要是由于細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而引起；

    2）擬組方的抗生素在臨床治療上具有不可替代性；

    3）擬組方的抗生素與酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)基本吻合。

    2、應(yīng)有充分的臨床前有效性和安全性試驗(yàn)依據(jù)提示組方和配比的合理性。

    1）藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)能充分提示復(fù)方對近期從多地區(qū)臨床分離的耐藥菌株的有效性，并且為合理配比；

    2）毒理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)能充分提示復(fù)方與單藥相比毒性未顯著增加。

    3、應(yīng)通過規(guī)范的合理設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)證明立題的合理性。

    （二）對于在已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比的品種。

    1、應(yīng)有充分明確的增加新配比的理由。

    2、臨床前應(yīng)通過試驗(yàn)比較其與單藥及已上市配比品種的有效性和安全性。

    3、臨床試驗(yàn)中應(yīng)進(jìn)行與已上市配比品種的比較研究，或針對所申報(bào)的特殊適應(yīng)癥進(jìn)行研究。

    二、具體技術(shù)要求

    （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。

    1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復(fù)方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴(yán)重的耐藥并已嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效。

    2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強(qiáng)的抗菌活性和/或特殊的抗菌譜，在臨床治療當(dāng)中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。

    3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時(shí)間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。

    4、耐藥菌產(chǎn)酶的具體亞型是本類藥物開發(fā)與評價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn)之一，因此需提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機(jī)制是吻合的。如耐藥菌株同時(shí)產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。

    5、藥效學(xué)試驗(yàn)

    5.1抑酶試驗(yàn)

    選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近2年臨床分離菌株的β－內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對β－內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進(jìn)行比較，初步得出可能有效的配比范圍。

    5.2體外抗菌試驗(yàn)

    在抑酶試驗(yàn)所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個(gè)配比，進(jìn)行MIC測定等，得出有效性較好的配比范圍。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)算。

    試驗(yàn)菌株：

    由于抗生素耐藥有地域性，而藥品上市后的銷售使用不受地域限制，因此只有在大多數(shù)地區(qū)均產(chǎn)生耐藥的抗生素，才有必要與酶抑制劑組方，以恢復(fù)其抗菌活性。否則會(huì)增加細(xì)菌的選擇性壓力，加速耐藥的產(chǎn)生。因此體外篩選試驗(yàn)所用產(chǎn)酶耐藥菌株應(yīng)具有廣泛的地域代表性。建議在三個(gè)或以上地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行體外抗菌試驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)菌株數(shù)不少于300株。

    應(yīng)有足夠的有代表性的近2年臨床分離的菌株以滿足評價(jià)的需要。對復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株不少于800株。根據(jù)抗生素的抗菌譜，所用菌株應(yīng)有一定的分布比例。試驗(yàn)所用菌株都應(yīng)有明確的來源證明。

    為驗(yàn)證復(fù)方的抗耐藥機(jī)理及便于比較，應(yīng)采用一定數(shù)量的國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株進(jìn)行體外抗菌活性篩選。

    體外抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)：

    根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗(yàn)中細(xì)菌對藥物敏感與耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并提供相關(guān)依據(jù)；在MIC測定中，應(yīng)以MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo)。

    5.3體內(nèi)抗菌試驗(yàn)

    針對體外抗菌試驗(yàn)所得出的有效性較好的幾個(gè)配比(包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比)，在動(dòng)物感染模型上進(jìn)一步比較體內(nèi)保護(hù)效果，求出ED50，并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，初步確定組方配比。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)算。

    5.4陽性對照藥的選擇：

    體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用機(jī)制相同的、公認(rèn)目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑作為陽性對照藥。

    6、毒理試驗(yàn)

    通過復(fù)方與單藥比較的急性毒性、長期毒性等試驗(yàn)（特別是長期給藥毒性），考察組方后毒性是否較單藥增加。一般應(yīng)采用嚙齒類與非嚙齒類兩種動(dòng)物進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。

    如果毒理學(xué)研究提示復(fù)方較單藥毒性明顯增加，還應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料。

    7、臨床試驗(yàn)

    7.1入選病例標(biāo)準(zhǔn)：基于該類復(fù)方的立題依據(jù)，其臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)限定為同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的患者：

    （1）符合組方中抗生素單藥的適應(yīng)癥范圍；

    （2）使用組方中的抗生素單藥治療72小時(shí)無效；

    7.2所有入選病例均須進(jìn)行微生物學(xué)檢查，經(jīng)檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復(fù)方敏感的細(xì)菌所造成感染的病例數(shù)必須滿足評價(jià)的需求。

    7.3結(jié)合微生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果綜合評價(jià)，確定合適的用藥劑量及用藥間隔：抗生素與酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)應(yīng)有良好的同步性。

    （二）對于在已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比的品種應(yīng)提供以下資料，以說明其合理性。

    1、提出增加新配比的依據(jù)，如：現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要、新配比在有效性或安全性上具有有臨床價(jià)值的明顯優(yōu)勢、新配比有特殊的適應(yīng)癥范圍等。

    2、提供新配比與已上市配比比較的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)資料（以原配比為陽性對照藥），以體現(xiàn)新配比在藥效學(xué)方面的優(yōu)勢；或提供針對所申報(bào)特殊適應(yīng)癥范圍的藥效學(xué)試驗(yàn)資料，并詳細(xì)分析說明這些試驗(yàn)結(jié)果可能帶來的臨床意義或價(jià)值，以支持立題依據(jù)。

    3、通過試驗(yàn)比較其與單藥及已上市配比品種的急性毒性、長期給藥毒性等，以說明其安全性。

    4、臨床試驗(yàn)：在產(chǎn)酶耐藥菌感染的患者中進(jìn)行與已上市老配比品種的比較研究，并能充分顯示出新配比的優(yōu)越性，或針對所申報(bào)的特殊適應(yīng)癥范圍進(jìn)行研究。病例數(shù)需滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。具體試驗(yàn)要求參見首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。