各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：

    為加強中藥注射劑質(zhì)量管理，我局在《關(guān)于加強中藥注冊管理有關(guān)事宜的通知》（國藥管注［2000］157號）中要求“中藥注射劑應(yīng)固定藥材產(chǎn)地，建立藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，具體要求另行發(fā)布”。據(jù)此，我局在組織專家論證的基礎(chǔ)上制定了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》，現(xiàn)予發(fā)布，并就有關(guān)事宜通知如下：

    一、新的中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，臨床試驗用藥品，其藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)由省級藥品檢驗所復(fù)核；生產(chǎn)用藥品，其制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)由中國藥品生物制品檢定所進行二次復(fù)核。

    二、已批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)若缺乏內(nèi)在質(zhì)量控制指標(biāo)和無嚴(yán)格工藝條件，應(yīng)提高和完善并起草試行標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上制訂藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，試行標(biāo)準(zhǔn)起草管理要求同《中藥仿制藥品試行標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)定》，此項工作由國家藥典委員會組織實施。

    三、已批準(zhǔn)多家生產(chǎn)的中藥注射劑，各生產(chǎn)廠家可根據(jù)實際情況單獨或聯(lián)合起草藥材和制劑的指紋圖譜。聯(lián)合起草工作由國家藥典委員會牽頭組織進行。

    四、已批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑，其藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核由省級藥品檢驗所進行，需二次復(fù)核的品種由國家藥典委員會組織完成。

    五、制定指紋圖譜所需的對照品（單一化合物或提取物），由生產(chǎn)單位向中國藥品生物制品檢定所提供對照品原料及有關(guān)技術(shù)資料，經(jīng)標(biāo)定合格后統(tǒng)一發(fā)放。

    附件：《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》

國家藥品監(jiān)督管理局

二○○○年八月十五日

    為了加強中藥注射劑的質(zhì)量管理，確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定、可控，中藥注射劑在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，需制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。

    中藥材指紋圖譜系指中藥材經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示該中藥材特性的共有峰的圖譜。如原藥材需經(jīng)過特殊炮制（如醋制、酒制、炒炭等），則應(yīng)制定原藥材和炮制品指紋圖譜的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

    （一）指紋圖譜的檢測標(biāo)準(zhǔn)

    包括名稱、漢語拼音、拉丁名、來源、供試品和參照物的制備、檢測方法、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)。有關(guān)項目的技術(shù)要求如下：

    1.名稱、漢語拼音

    按中藥命名原則制定。

    2.來源

    包括原植、動物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、產(chǎn)地、采收季節(jié)、產(chǎn)地加工、炮制方法等，礦物藥包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分、產(chǎn)地、產(chǎn)地加工、炮制方法等。動、植物藥材均應(yīng)固定品種、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工和炮制方法，礦物藥應(yīng)固定產(chǎn)地和炮制、加工方法。供試品的取樣參照《中國藥典》2000年版中規(guī)定的中藥材的取樣方法，以保證供試品的代表性和均一性。

    3.供試品的制備

    應(yīng)根據(jù)中藥材中所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行制備。制備方法必須確保該中藥材的主要化學(xué)成分在指紋圖譜中的體現(xiàn)。對于僅提取其中某類或數(shù)類成分的中藥材，除按化學(xué)成分的性質(zhì)提取各類成分制定指紋圖譜外，還需按注射劑制備工藝制備供試品，制定指紋圖譜，用以分析中藥材與注射劑指紋圖譜的相關(guān)性。

    4.參照物的制備

    制定指紋圖譜必須設(shè)立參照物，應(yīng)根據(jù)供試品中所含成分的性質(zhì)，選擇適宜的對照品作為參照物，如果沒有適宜的對照品，可選擇適宜的內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行。

    5.測定方法

    包括測定方法、儀器、試劑、測定條件等。應(yīng)根據(jù)中藥材所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，選擇適宜的測定方法。建議優(yōu)先考慮色譜方法。對于成分復(fù)雜的中藥材，必要時可以考慮采用多種測定方法，建立多張指紋圖譜。以色譜方法制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板、試劑、測定條件等必須固定；以光譜方法制定指紋圖譜，相應(yīng)的測定條件也必須固定。

    6.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)

    （1）指紋圖譜

    根據(jù)供試品的檢測結(jié)果，建立指紋圖譜。采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，其指紋圖譜的記錄時間一般為1小時；采用薄層掃描法制定指紋圖譜，必須提供從原點至溶劑前沿的圖譜；采用光譜方法制定指紋圖譜，必須按各種光譜的相應(yīng)規(guī)定提供全譜。對于化學(xué)成分類型復(fù)雜品種，必要時可建立多張指紋圖譜。

    指紋圖譜的建立：根據(jù)10批次以上供試品的檢測結(jié)果所給出的相關(guān)參數(shù)，制定指紋圖譜。

    （2）共有指紋峰的標(biāo)定

    采用色譜方法制定指紋圖譜，必須根據(jù)參照物的保留時間，計算指紋峰的相對保留時間。根據(jù)10批次以上供試品的檢測結(jié)果，標(biāo)定中藥材的共有指紋峰。色譜法采用相對保留時間標(biāo)定指紋峰，光譜法采用波長或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。

    （3）共有指紋峰面積的比值

    以對照品作為參照物的指紋圖譜，以參照物峰面積作為1，計算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值；以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜，則以共有指紋峰中其中一個峰（要求峰面積相對較大、較穩(wěn)定的共有峰）的峰面積作為1，計算其它各共有指紋峰面積的比值。各共有指紋峰的面積比值必須相對固定。中藥材的供試品圖譜中各共有峰面積的比值與指紋圖譜各共有峰面積的比值比較，單峰面積占總峰面積大于或等于20％的共有峰，其差值不得大于±20％；單峰面積占總峰面積大于或等于10％，而小于20％的共有峰，其差值不得大于±25％；單峰面積占總峰面積小于10％的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對保留時間。未達基線分離的共有峰，應(yīng)計算該組峰的總峰面積作為峰面積，同時標(biāo)定該組各峰的相對保留時間。

    （4）非共有峰面積

    中藥材供試品的圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的10％。

    （二）起草說明

    目的在于說明制定指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項等，既要有理論解釋，又要有實踐工作的總結(jié)及試驗數(shù)據(jù)。具體要求如下：

    1.名稱、漢語拼音

    闡明確定該名稱的理由與依據(jù)。

    2.來源

    （1）對于多來源的中藥材，必須固定單一品種。對于多藥用部位的中藥材，必須固定單一藥用部位。已有國家標(biāo)準(zhǔn)（包括藥典和部頒標(biāo)準(zhǔn)）的中藥材，應(yīng)引用國家標(biāo)準(zhǔn)；已有地方標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，除引用地方標(biāo)準(zhǔn)外，必須附標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。

    （2）注射劑用中藥材一般固定一個產(chǎn)地，如固定多個產(chǎn)地，需制定各產(chǎn)地中藥材的指紋圖譜。

    （3）注射劑用中藥材一般固定一個采收期，如固定多個采收期，需制定各采收期中藥材的指紋圖譜。

    （4）在注射劑申報中，鼓勵建立中藥材規(guī)范化栽培基地或選用已有的規(guī)范化栽培基地生產(chǎn)的中藥材。

    （5）中藥材的炮制必須固定一種方法，并制訂嚴(yán)格的炮制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。應(yīng)根據(jù)《中藥材炮制加工規(guī)范》進行詳細(xì)敘述。

    3.供試品的制備

    應(yīng)說明選用制備方法的依據(jù)。如供試品需要提取、純化，應(yīng)考察提取溶劑、提取方法、純化方法等，提取、純化方法應(yīng)力求最大限度地保留供試品中的化學(xué)成分；如供試品需要粉碎檢測，應(yīng)考察粉碎方法、粒度等。

    4.參照物的制備

    應(yīng)說明參照物的選擇和試驗樣品制備的依據(jù)。應(yīng)根據(jù)供試品中所含成分的性質(zhì)，選擇適宜的對照品或內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行，并說明制備理由。

    5.檢測方法

    根據(jù)供試品的特點和所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)選擇相應(yīng)的檢測方法。應(yīng)說明選擇檢測方法的依據(jù)和該檢測方法的原理，確定該檢測方法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜（包括穩(wěn)定性、精密度和重現(xiàn)性）。對于所含成分類型較多的中藥材，如一種檢測方法或一張圖譜不能反映該中藥材的固有特性，可以考慮采用多種檢測方法或一種檢測方法的多種測定條件，建立多張指紋圖譜。建立指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板等必須固定廠家和型號、規(guī)格，試劑、測定條件等也必須相應(yīng)固定。采用光譜法建立指紋圖譜，其相應(yīng)的檢測條件也必須固定。穩(wěn)定性試驗：主要考察供試品的穩(wěn)定性。取同一供試品，分別在不同時間檢測，考察色譜峰的相對保留時間、峰面積比值的一致性，確定檢測時間。采用光譜方法檢測的供試品，參照色譜方法進行相應(yīng)考察。

    精密度試驗：主要考察儀器的精密度。取同一供試品，連續(xù)進樣5次以上，考察色譜峰的相對保留時間、峰面積比值的一致性。采用高效液相色譜和氣相色譜制定指紋圖譜，在指紋圖譜中規(guī)定共有峰面積比值的各色譜峰，其峰面積比值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不得大于3％，其它方法不得大于5％。采用光譜方法檢測的供試品，參照色譜方法進行相應(yīng)考察，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不得大于3％。

    重現(xiàn)性試驗：主要考察實驗方法的重現(xiàn)性。取同一批號的供試品5份以上，按照供試品的制備和檢測方法制備供試品并進行檢測，考察色譜峰的相對保留時間、峰面積比值的一致性。采用高效液相色譜和氣相色譜制定指紋圖譜，在指紋圖譜中規(guī)定共有峰面積比值的各色譜峰，其峰面積比值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不得大于3％，其它方法不得大于5％。采用光譜方法檢測的供試品，參照色譜方法進行相應(yīng)考察，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不得大于3％。

    6.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)

    （1）指紋圖譜

    根據(jù)供試品的檢測結(jié)果制定指紋圖譜，采用阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)示共有峰，用“S”標(biāo)示參照物的峰。采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，應(yīng)提供2小時的記錄圖，以考察1小時以后的色譜峰情況。

    提供建立指紋圖譜的有關(guān)數(shù)據(jù)，包括各共有峰的相對保留時間、各共有峰面積的比值。采用光譜方法建立的指紋圖譜，也必須提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

    （2）共有指紋峰的標(biāo)定

    應(yīng)根據(jù)10批次以上供試品的檢測結(jié)果，標(biāo)定中藥材的共有指紋峰。說明標(biāo)定共有指紋峰的理由，并附各批供試品的圖譜。

    （3）共有指紋峰面積的比值

    應(yīng)根據(jù)10批次以上供試品圖譜中各共有指紋峰面積的比值，計算平均比值，列出各批供試品的檢測數(shù)據(jù)。

    （4）非共有峰面積

    計算10批次以上供試品圖譜中非共有峰總面積及占總峰面積的百分比，列出各批供試品的檢測數(shù)據(jù)

    7.注射劑用中藥材指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)（草案）書寫格式

    （1）中藥材的名稱、來源

    （2）供試品的制備

    （3）對照品溶液或內(nèi)標(biāo)物溶液的制備

    （4）測定方法（包括儀器、試劑、測定條件和測定方法）

    （5）指紋圖譜及各項技術(shù)參數(shù)

    （6）起草說明

    中藥注射劑指紋圖譜系指中藥注射劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示該注射劑特性的共有峰的圖譜。以有效部位或中間體投料的中藥注射劑，還需制定有效部位或中間體的指紋圖譜。

    （一）指紋圖譜的檢測標(biāo)準(zhǔn)

    包括供試品和參照物的制備、檢測方法、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)。有關(guān)項目的技術(shù)要求如下：

    1.供試品的制備

    應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位或中間體中所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行制備。制備方法必須確保該注射劑、有效部位或中間體主要化學(xué)成分在指紋圖譜中的再現(xiàn)。

    2.參照物的制備

    制定指紋圖譜必須設(shè)立參照物。應(yīng)根據(jù)供試品中所含化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇適宜的對照品作為參照物；如果沒有適宜的對照品，可選擇適宜的內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測方法的需要，選擇適宜的方法。

    3.測定方法

    包括測定方法、儀器、試劑、測定條件等。應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位和中間體所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，選擇適宜的檢測方法。建議優(yōu)先考慮色譜方法。對于成分復(fù)雜的注射劑、有效部位和中間體，特別是復(fù)方中藥注射劑，必要時可以考慮采用多種檢測方法，建立多張指紋圖譜。制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板、試劑、測定條件等必須固定。采用光譜方法制定指紋圖譜，相應(yīng)的測定條件也必須固定。

    4.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)

    （1）指紋圖譜

    根據(jù)供試品的檢測結(jié)果，建立指紋圖譜。采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，其指紋圖譜的記錄時間一般為1小時；采用薄層掃描法制定指紋圖譜，必須提供從原點至溶劑前沿的圖譜；采用光譜方法制定指紋圖譜，必須按各種光譜的相應(yīng)規(guī)定提供全譜。對于化學(xué)成分類型復(fù)雜的中藥注射劑、有效部位和中間體，特別是中藥復(fù)方注射劑，必要時建立多張指紋圖譜。指紋圖譜的建立方法參見中藥材部分。

    （2）共有指紋峰的標(biāo)定

    根據(jù)10批次以上供試品的檢測結(jié)果，標(biāo)定共有指紋峰。色譜法采用相對保留時間標(biāo)定指紋峰，光譜法采用波長或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。色譜峰的相對保留時間根據(jù)參照物的保留時間計算。

    （3）共有指紋峰面積的比值

    以對照品作為參照物的指紋圖譜，以參照物峰面積作為1，計算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值；以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜，則以共有指紋峰中其中一個峰（要求峰面積相對較大、較穩(wěn)定的共有峰）的峰面積作為1，計算其他各共有指紋峰面積的比值。各共有指紋峰的面積比值必須相對固定。供試品圖譜中各共有峰面積的比值與指紋圖譜中各共有峰面積的比值比較，保留時間小于或等于30分鐘的共有峰：單峰面積占總峰面積大于或等于20％的共有峰，其差值不得大于±20％；單峰面積占總峰面積大于或等于10％，而小于20％的共有峰，其差值不得大于±25％；單峰面積占總峰面積大于或等于5％，而小于10％的共有峰，其差值不得大于±30％；單峰面積占總峰面積小于5％的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對保留時間。保留時間超過30分鐘的共有峰：單峰面積占總峰面積大于或等于10％的共有峰，按上述規(guī)定執(zhí)行；單峰面積占總峰面積小于10％的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對保留時間。未達基線分離的共有峰，應(yīng)計算該組峰的總峰面積作為峰面積，同時標(biāo)定該組各峰的相對保留時間。以光譜方法制定指紋圖譜，參照色譜方法的相應(yīng)要求執(zhí)行。

    （4）非共有峰面積

    供試品圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的5％。

    （5）中藥材、有效部位、中間體和注射劑指紋圖譜之間的相關(guān)性

    為了確保制備工藝的科學(xué)性和穩(wěn)定性，應(yīng)根據(jù)中藥材、有效部位、中間體和注射劑的指紋圖譜，標(biāo)定各圖譜之間的相關(guān)性。

    （三）起草說明

    目的在于說明制定指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項等，既要有理論解釋，又要有實踐工作的總結(jié)及試驗數(shù)據(jù)。具體要求如下：

    1.供試品的制備

    應(yīng)說明選用制備方法的依據(jù)。如供試品需要提取、純化，應(yīng)考察提取溶劑、提取方法、純化方法等，提取、純化方法應(yīng)力求最大限度地保留供試品中的化學(xué)成分。

    2.參照物的制備

    應(yīng)說明參照物的選擇和試驗樣品制備的依據(jù)。應(yīng)根據(jù)供試品中所含成分的性質(zhì)，選擇適宜的對照品或內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行，并說明制備理由。

    3.檢測方法

    根據(jù)供試品的特點和所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)選擇相應(yīng)的檢測方法。應(yīng)說明選擇檢測方法的依據(jù)和該檢測方法的原理，確定該檢測方法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜（包括穩(wěn)定性、精密度和重現(xiàn)性）。對于所含成分類型較多的中藥注射劑、有效部位和中間體，特別是復(fù)方中藥注射劑，一種檢測方法或一張圖譜不能反映該注射劑、有效部位和中間體的固有特性，必要時可以考慮采用多種檢測方法或一種檢測方法的多種測定條件，制備多張指紋圖譜。制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板等必須固定廠家和型號、規(guī)格，試劑、測定條件等也必須相應(yīng)固定。采用光譜法建立指紋圖譜，其相應(yīng)的檢測條件也必須固定。穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性的考察方法和要求參見中藥材部分。

    4.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)

    （1）指紋圖譜

    根據(jù)供試品圖譜所給出的相關(guān)參數(shù)，制定指紋圖譜，采用阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)示共有峰，用“S”標(biāo)示參照物的峰。采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，應(yīng)提供2小時的記錄圖，以考察1小時以后的色譜峰情況。

    提供建立指紋圖譜的有關(guān)數(shù)據(jù)，包括各共有峰的相對保留時間、各共有峰面積的比值。采用光譜方法建立的指紋圖譜，也必須提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

    （2）共有指紋峰的標(biāo)定

    應(yīng)根據(jù)10批次以上供試品圖譜的檢測結(jié)果，標(biāo)定中藥注射劑、有效部位和中間體的共有指紋峰。說明標(biāo)定共有指紋峰的理由，并附各批供試品圖譜。

    （3）共有指紋峰面積的比值

    應(yīng)根據(jù)10批次以上供試品圖譜中共有指紋峰面積的比值，計算平均比值，列出各批供試品的檢測數(shù)據(jù)。

    （4）非共有峰面積

    計算10批次以上供試品圖譜中非共有峰面積及占總峰面積的百分比，列出各批供試品的檢測數(shù)據(jù)。

    （5）中藥材、有效部位、中間體和注射劑指紋圖譜之間的相關(guān)性

    應(yīng)根據(jù)中藥材、有效部位、中間體和注射劑的指紋圖譜，標(biāo)定各指紋圖譜之間的相關(guān)性。必要時可采用加入某一中藥材、有效部位或中間體的供試品或制備某一中藥材、有效部位或中間體陰性供試品的方法標(biāo)定各指紋圖譜之間的相關(guān)性。提供相關(guān)性研究的指紋圖譜。

    （6）中試產(chǎn)品的指紋圖譜

    申報臨床的中藥注射劑必須提供三批以上中試產(chǎn)品的指紋圖譜，申報生產(chǎn)的中藥注射劑必須提供十批以上中試產(chǎn)品的指紋圖譜。

    5.中藥注射劑指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)（草案）書寫格式

    （1）供試品的制備

    （2）對照品溶液或內(nèi)標(biāo)物溶液的制備

    （3）測定方法（包括儀器、試劑、測定條件和測定方法）

    （4）指紋圖譜及各項技術(shù)參數(shù)

    （5）起草說明