各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

    近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復方制劑的申報量日益增加，且涉及多種組方、多種配比。抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細菌耐藥性的有效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會加重抗生素的濫用，造成更嚴重的耐藥性。國外對開發(fā)新的抗生素復方也持謹慎態(tài)度，近年來幾乎未見新的抗生素復方品種上市。為加強β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑的注冊管理，規(guī)范其注冊的技術要求，我局制訂了《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則》，現(xiàn)予公布，請遵照執(zhí)行。

    由于對該類復方的認識和評價原則的建立是一個相對較長的過程，現(xiàn)已獲得臨床批件或獲準上市的該類品種，未能完全按照該技術評價原則完成研究，其臨床批件的要求也因批準時間的不同而存在差異。為了保證審評尺度的統(tǒng)一和對所有注冊申請人的公正、公平，正確引導該類品種的研發(fā)，現(xiàn)將有關事宜通知如下：

    一、對于已受理的目前尚未批準臨床試驗的此類品種，由我局藥品審評中心以補充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人，待其完成相關臨床前研究并符合要求后再批準進行臨床試驗。

    二、對于此前已批準臨床試驗的此類品種，由我局藥品審評中心以補充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人，要求其在臨床試驗中根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，申報生產(chǎn)時需一并提供所有研究資料。

    三、對于已獲準上市的該類品種，我局將另行通知生產(chǎn)企業(yè)，要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，在申請再注冊時提供相關研究資料。

    四、對于業(yè)已完成臨床研究且已申報生產(chǎn)的該類品種，在符合基本要求的前提下，可準予生產(chǎn)，并要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究，在申請再注冊時提供相關研究資料。

    附件：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則

    國家食品藥品監(jiān)督管理局

    二○○六年二月六日

  

    附件

    對于含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復方，評價的重點是其立題依據(jù)及組方和配比的合理性。相關評價原則包括：

    （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。

    1、應有充分的立題依據(jù)。

    1）擬組方的抗生素已廣泛地在臨床上出現(xiàn)嚴重耐藥，且耐藥主要是由于細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而引起；

    2）擬組方的抗生素在臨床治療上具有不可替代性；

    3）擬組方的抗生素與酶抑制劑的藥代動力學特征應基本吻合。

    2、應有充分的臨床前有效性和安全性試驗依據(jù)提示組方和配比的合理性。

    1）藥效學試驗應能充分提示復方對近期從多地區(qū)臨床分離的耐藥菌株的有效性，并且為合理配比；

    2）毒理學試驗應能充分提示復方與單藥相比毒性未顯著增加。

    3、應通過規(guī)范的合理設計的臨床試驗證明立題的合理性。

    （二）對于在已上市復方品種基礎上增加新配比的品種。

    1、應有充分明確的增加新配比的理由。

    2、臨床前應通過試驗比較其與單藥及已上市配比品種的有效性和安全性。

    3、臨床試驗中應進行與已上市配比品種的比較研究，或針對所申報的特殊適應癥進行研究。

    二、具體技術要求

    （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。

    1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴重的耐藥并已嚴重影響了其單獨使用的療效。

    2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強的抗菌活性和/或特殊的抗菌譜，在臨床治療當中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。

    3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑在人體內(nèi)的藥代動力學特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。

    4、耐藥菌產(chǎn)酶的具體亞型是本類藥物開發(fā)與評價的主要關注點之一，因此需提供試驗數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。

    5、藥效學試驗

    5.1抑酶試驗

    選用不同亞型標準菌株和近2年臨床分離菌株的β－內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對β－內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進行比較，初步得出可能有效的配比范圍。

    5.2體外抗菌試驗

    在抑酶試驗所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個配比，進行MIC測定等，得出有效性較好的配比范圍。試驗結果應以抗生素單藥量計算。

    試驗菌株：

    由于抗生素耐藥有地域性，而藥品上市后的銷售使用不受地域限制，因此只有在大多數(shù)地區(qū)均產(chǎn)生耐藥的抗生素，才有必要與酶抑制劑組方，以恢復其抗菌活性。否則會增加細菌的選擇性壓力，加速耐藥的產(chǎn)生。因此體外篩選試驗所用產(chǎn)酶耐藥菌株應具有廣泛的地域代表性。建議在三個或以上地區(qū)的實驗室進行體外抗菌試驗，每個實驗室試驗菌株數(shù)不少于300株。

    應有足夠的有代表性的近2年臨床分離的菌株以滿足評價的需要。對復方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株不少于800株。根據(jù)抗生素的抗菌譜，所用菌株應有一定的分布比例。試驗所用菌株都應有明確的來源證明。

    為驗證復方的抗耐藥機理及便于比較，應采用一定數(shù)量的國際公認的標準產(chǎn)酶耐藥菌株進行體外抗菌活性篩選。

    體外抗菌活性的判斷標準與指標：

    根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。因此應明確體外配比篩選試驗中細菌對藥物敏感與耐藥的判斷標準，并提供相關依據(jù)；在MIC測定中，應以MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標。

    5.3體內(nèi)抗菌試驗

    針對體外抗菌試驗所得出的有效性較好的幾個配比(包括擬選配比兩側相鄰的配比)，在動物感染模型上進一步比較體內(nèi)保護效果，求出ED50，并對結果進行統(tǒng)計學比較，初步確定組方配比。試驗結果應以抗生素單藥量計算。

    5.4陽性對照藥的選擇：

    體外、體內(nèi)藥效學試驗中應選擇與所開發(fā)復方作用機制相同的、公認目前有效性較好的已上市復方制劑作為陽性對照藥。

    6、毒理試驗

    通過復方與單藥比較的急性毒性、長期毒性等試驗（特別是長期給藥毒性），考察組方后毒性是否較單藥增加。一般應采用嚙齒類與非嚙齒類兩種動物進行長期毒性試驗。

    如果毒理學研究提示復方較單藥毒性明顯增加，還應提供藥代動力學相互影響的試驗資料。

    7、臨床試驗

    7.1入選病例標準：基于該類復方的立題依據(jù)，其臨床試驗入選標準應限定為同時滿足以下標準的患者：

    （1）符合組方中抗生素單藥的適應癥范圍；

    （2）使用組方中的抗生素單藥治療72小時無效；

    7.2所有入選病例均須進行微生物學檢查，經(jīng)檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復方敏感的細菌所造成感染的病例數(shù)必須滿足評價的需求。

    7.3結合微生物學和藥代動力學研究結果綜合評價，確定合適的用藥劑量及用藥間隔：抗生素與酶抑制劑的藥代動力學/藥效動力學應有良好的同步性。

    （二）對于在已上市復方品種基礎上增加新配比的品種應提供以下資料，以說明其合理性。

    1、提出增加新配比的依據(jù)，如：現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要、新配比在有效性或安全性上具有有臨床價值的明顯優(yōu)勢、新配比有特殊的適應癥范圍等。

    2、提供新配比與已上市配比比較的體外、體內(nèi)藥效學試驗資料（以原配比為陽性對照藥），以體現(xiàn)新配比在藥效學方面的優(yōu)勢；或提供針對所申報特殊適應癥范圍的藥效學試驗資料，并詳細分析說明這些試驗結果可能帶來的臨床意義或價值，以支持立題依據(jù)。

    3、通過試驗比較其與單藥及已上市配比品種的急性毒性、長期給藥毒性等，以說明其安全性。

    4、臨床試驗：在產(chǎn)酶耐藥菌感染的患者中進行與已上市老配比品種的比較研究，并能充分顯示出新配比的優(yōu)越性，或針對所申報的特殊適應癥范圍進行研究。病例數(shù)需滿足統(tǒng)計學的要求。具體試驗要求參見首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。